Con un’estensione di circa 4 ettari, situata fra Sant’Erasmo e Burano, il cui nome originario era Isola delle due Vigne, fu un luogo abitato sin dall’età romana come, tra l’altro, testimonia il ritrovamento di alcuni reperti archeologici

Intorno al 1220 vi giunse San Francesco d’Assisi di ritorno dall’Oriente e dalla Quinta Crociata, dove si era recato a predicare il Vangelo al Sultano con l’intento di porre fine alla guerra. Il Santo scelse l’isola per fondarvi un ricovero dove fosse possibile pregare e meditare in pace, lontani dalla mondanità.
Secondo una leggenda San Francesco, prima di andarsene dall’Isola,  avrebbe piantato nel giardino il suo bastone da viaggio, che si sarebbe tramutato in un pino. Il pino, nonostante le cure dei Frati, si seccò nel 1701 e dal suo tronco si ricavò una statua del Santo che fu posta nella Chiesa.
Il Convento sorge attorno a due chiostri, uno dei quali conserva ancora intatte le lunghe file di arcate quattrocentesche. Nel 1228 il patrizio Jacopo Michiel, proprietario dell’Isola, fece erigere una Chiesa a nome di San Francesco, deceduto nel 1226, che risulta essere la prima dedicata al Santo.
Nel Marzo del 1233 Michiel donò in perpetuo l’Isola ai Frati Minori Francescani del Convento dei Frari di Venezia che vi edificarono, appunto, un Convento. Il primo Chiostro risale al secolo XIII° e fu demolito durante la soppressione napoleonica.
Nel XV° secolo l’Isola fu abbandonata a causa della malaria che imperversava in questa zona e assunse un aspetto solitario e decadente. Da quel momento prese il nome di San Francesco del Deserto, che tuttora conserva. Nel 1453 Papa Pio II° concesse l’isola ai Frati Minori Osservanti che restaurarono la Chiesa ed il Convento, edificando il Chiostro rinascimentale.

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